兒童骨齡分析方法及發展前景
骨齡分析：骨齡是人體生物年齡的重要組成，可通過骨骼發育過程中生長、成熟及衰老的規律變化而推斷年齡，從而較準確地評估個體發育及成熟情況。骨齡在診斷內分泌疾病、監測臨床療效、評價兒童生長發育潛力及性成熟等方面均具有重要作用。評估骨齡的傳統方法是采用人工識別，根據左手腕部X線片所示骨骼發育程度及骨骺形態，利用圖譜法、計分法等評價骨骼成熟情況，耗時長，且易受評估者水平的影響。隨著計算機技術的發展，基于深度學習的人工智能已用于評估骨齡。
1 傳統骨齡評估方法
1.1 計數法 通過觀察繼發骨化zhong心開始出現的時間、數目及其成熟度而判斷骨齡。1926年Todd對1 000名兒童手骨進行橫斷面調查研究，提出骨齡=腕部骨化zhong心數目-1。1937年國內學者梁鐸早對手腕部骨化zhong心進行研究，后經劉慧芳等不斷完善，提出小兒骨齡計數法的中國標準。該法攝片簡單，但適用年齡范圍窄，誤差較大，現已逐漸被淘汰。
1.2 圖譜法 系將被檢者手腕部X線片與標準骨齡圖譜對照而得出骨齡。1937年Todd實施“布拉斯”計劃，制定出di1部相對成熟的骨發育圖譜，開創了骨發育的系統研究；但因樣本來源不均一，其應用受限。隨后，1950年美國學者Greulich和Pyle對Todd圖譜進行修改，制訂出zhu名的G-P圖譜。20世紀60年代，顧光寧以上海市區1 890名兒童為研究對象，制定出了顧氏圖譜專著。國內學者徐濟達和劉寶林于20世紀80年代制定出適用于我國嬰幼兒和學齡期兒童的早期骨齡圖譜。圖譜法評估骨齡操作簡便、結果明確，應用廣泛，但主觀性較強。
1.3 計分法 1962年Tanner和Whitehouse提出TW1法，該法以20世紀50年代來自英國倫敦中產階級家庭的2 700名兒童為研究對象，拍攝左腕X線片后選取20塊腕骨，依據各骨成熟度將其發育分為8或9期，根據量化分值得出骨齡。1975年該研究團隊將TW1法升級為TW2法，依據骨化發育過程中生物學價值的差異給予諸骨不同權重，并將骨形態特征轉化為R、C、T共3個評分系統進行數字度量。1997～2001年Tanner等修訂TW2法后提出TW3法，即RUS評分法，廢除了T系列，并重新修訂R系列，以消除骨骼發育過程中年代、環境等因素的影響。RUS評分法不僅免受種族、地域因素的限制，且可用于預測身高。
國內學者李國珍在20世紀60年代提出“百分計數法”，根據手腕部骨發育程度進行分期，通過計算骨齡指數而得出骨齡。20世紀80年代，張紹巖等對TW2法進行修改，引進選代法，剔除尺骨、舟骨、月骨、三角骨、大多角骨及小多角骨這6塊權重較低的骨，制定出適合我國骨齡評價的統一標準，即CHN標準，使腕部骨發育研究由定性轉向定量。隨后，葉義言在CHN標準14塊腕骨的基礎上增加了5塊腕骨和尺骨(共20塊)以綜合評估骨齡，此法亦被稱為“葉氏法”。2006年張紹巖等參考CHN和TW3標準，制定出TW3-腕骨、TW3-C RUS及RUS-CHN骨齡評價標準，統稱《中國人手腕骨發育標準》，簡稱中華05法。RUS-CHN標準在確定運動員生物學年齡和鑒定發育程度方面發揮著重要作用。
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2 骨齡分析：新興骨齡評估方法
2.1 超聲 作為一種無創性檢查手段，既往超聲在骨關節方面的應用較少。近年來，隨著技術的發展，以超聲評估骨齡取得了一定進步。超聲主要通過測量股骨頭軟骨(femoral head cartilage， FHC)厚度、評價左手腕部聲速變化及髂嵴骨化(Risser征)而實現評估骨齡。有學者采用超聲測量FHC厚度，發現FHC厚度與年齡、骨齡之間均密切相關，但敏感度較低。BonAge超聲測量左手腕部聲速變化是目前較為成熟的評估骨齡方法，其結果與圖譜法高度符合，評估骨齡準確率明顯高于X線片，且無輻射，具有較好的應用前景。Wagner等認為Risser征與X線片上髂嵴骨化范圍顯著相關，但對肥胖者及Risser分度高者，超聲檢查存在一定困難。超聲評估骨齡目前仍處于探索階段，相信隨著研究的深入，超聲評估骨齡將展現出良好的應用前景。
2.2 雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry， DXA) DXA是利用小劑量X線穿透身體，通過計算機處理數據，得出骨礦物質含量。Hoyer-Kuhn等報道，DXA評估骨齡與X線片評估結果的一致性良好(ICC=0.97)，甚至在部分骨骼疾病患兒中可替代X線片。但DXA評估骨齡尚無法達到0.5歲的精度，且操作復雜、成本高，使其應用受限。
2.3 MRI 近年來，MRI評估骨齡成為研究熱點。MRI無電離輻射，圖像分辨率高，且3D圖像可更清晰地顯示骨骼及軟骨的正常和病理特征。Tomei等研究顯示MRI評估骨齡與實際年齡間存在強相關性(R2=0.9)，且可顯示軟骨成熟情況，提示MRI評估骨齡可能較傳統X線片更為jing確。但應用MRI評估骨齡亦面臨諸多問題，如檢查費用較高、圖像采集時間較長、禁忌證較多等。
3 人工智能評估骨齡
3.1 概況及發展 隨著計算機硬件的快速更新及圖像處理技術的發展，利用計算機技術智能評估骨齡成為研究熱點和趨勢。通過建立手腕部各骨發育期圖像的數字化標準，人工智能評估骨齡系統利用計算機數字影像及模式識別技術，對圖像進行預處理、分割、特征提取等，將得到的數據與標準數據庫進行對比，實現自動評估骨齡。
1994年Tanner等提出計算機輔助骨齡評分系統(computer-assisted skeletal age scores， CACAS)，使骨齡評估的速度及穩定性得到較大提升。1997年Mahmoodi等提出通過建立知識的活動形狀模型(ative shape model, ASM)來評估骨齡。2003年Niemeijer等基于TW2法對骨骼發育各階段建立平均形狀模型，通過形狀和紋理信息實現骨齡自動評估。2007年Hsieh等采用反向傳播算法，以徑向基函數和支持向量機(support vector machine, SVM)神經網絡(neural network， NN)評估指骨骨齡，結果顯示該法評估骨齡的準確率高于腕骨評估。2009年Thodberg等[研發出全自動骨齡評估系統——Bone Xpert，該系統由3層不同功能的架構組成，評估準確率較高。2013年Harmsen等采用SVM結合原型圖像交叉相關的方法設計半自動骨齡評估系統，提高了分類器性能。2017年Spampinato等對現有的卷積NN(如OverFeat、GoogLeNet、OxfordNet)進行測試，結果顯示深度學習算法可較好地自動評估骨齡。2018年Darmawan等使用混合人工智能模型粒子群優化人工NN評估骨齡，效果優于單純人工NN模型，且超過單個人工智能模型。
1998年原第四軍醫大學(現中國人民解放軍空軍軍醫大學)研制出計算機骨齡輔助評估系統，具備自動查表和計算功能。1999年謝吉等將CHN骨齡評估法計算機化，結果顯示人工智能與人工評估法評估骨發育分級的一致性較好，且相對更為省時。2001年臺灣國立清華大學研發了自動骨齡評估系統，但僅對7歲以下兒童的評估效果較好。2003年王珂等應用ASM改善邊緣檢測效果，將CHN標準轉化為數字特征來評估骨齡，提高了結果的穩定性及正確率。2004年李孝誠等應用插值法將骨成熟度評價標準連續化，而后使用MATLAB語言實現算法評估骨齡，結果顯示該法有利于提高評估jing準度及速度。2006年劉裕恒等采用葉氏法研發出“中國兒童骨齡評估系統”，并發現計算機評估骨發育等級的一致性明顯高于人工法。2014年王亞輝等采用SVM自動評估尺骨、橈骨遠端骨骺發育分級，提高了讀片效率。
3.2 優勢 傳統骨齡評估方法因受醫師經驗水平等因素限制，無法精準、快速地得出結果，而人工智能方法可解決上述難題。藺芳琴等采用BoneXpert軟件對434例2.5～15.0歲兒童進行骨齡評估，結果顯示BoneXpert軟件評估迅速，無主觀性，適用于我國兒童。2017年Spampinato等利用多種深度學習網絡算法對骨骼圖像進行識別，并首次應用CNN模型評估青少年腕關節骨齡，結果顯示人工讀片與計算機之間僅存在0.79歲的誤差，實現了淺層學習向深度學習的過渡。隨后，Lee等對此項研究進行優化，提出一種全自動CNN深度學習平臺，提升了人工智能評估骨齡的速度及準確率。2018年劉鳴謙等報道，以基于多維度數據特征融合的骨齡評估模型檢測到的骨齡平均誤差為0.455，優于傳統方法和僅端到端的深度學習方法。相比傳統的機器學習特征提取方法，基于特征提取的深度卷積NN在骨齡回歸模型中表現更好，結合人口和性別信息可進一步提升基于圖像的骨齡評估準確率。因此，人工智能評估骨齡切實可行，便捷。
骨齡分析：隨著計算機學習方法及NN模型的改進升級，人工智能已在眾多領域應用和發展。在醫學領域，應用人工智能技術檢測糖尿病視網膜病變、惡性黑色素瘤等已取得成功，診斷準確率達到專業醫師水平。準確評估骨齡關系到疾病的診斷與治療，未來將繼續優化骨齡評估方法，通過收集大樣本、多地域、多種族的大數據,建立符合本地區的數據庫，完善評估標準。
